Articolo di Gianmarco Papi
La chiralità e la stereochimica sono aspetti fondamentali della chimica organica e di molte altre scienze. Sebbene le molecole siano invisibili a occhio nudo, possiedono una struttura tridimensionale ben definita. La loro disposizione spaziale può influenzare in modo significativo le proprietà fisiche, chimiche e l’attività biologica. In particolare, gli enantiomeri, pur avendo la stessa formula molecolare, possono mostrare comportamenti completamente diversi nelle interazioni con sistemi biologici, come avviene per molti farmaci e biomolecole. In questo articolo si esplorano i principi chiave della stereochimica, le sue implicazioni biologiche e alcune tecniche utilizzate per studiare le molecole chirali.
Introduzione
Chiunque da bambino ha giocato almeno una volta con il gioco delle forme, dove si devono inserire dei piccoli oggetti di legno nei fori corrispondenti. Anche la chimica si diverte a giocare a questo gioco, un esempio è dato dalle proteine e i meccanismi con cui riescono a catalizzare le migliaia di reazioni biochimiche che avvengono continuamente all’interno del nostro corpo. Le proteine sono delle molecole molto grandi e possiedono delle “tasche” che possono ospitare al loro interno altre molecole. Come accade nel gioco, possono entrare nelle tasche solo quelle molecole che hanno una forma ben precisa. Una volta che queste si trovano all’interno delle tasche, la proteina svolge la propria funzione e avviene la trasformazione chimica (Figura 1). Il modo con cui le molecole si dispongono nello spazio e interagiscono, ad esempio con i sistemi biologici, è molto importante perché ha conseguenze dirette sul funzionamento della vita. Anche gli oggetti più piccoli, che non riusciamo a vedere a occhio nudo, hanno una struttura 3D ben definita. La realtà è che il mondo microscopico è tridimensionale, proprio come quello macroscopico.
Figura 1 - Frammento di proteina 4ALD legata a una molecola di fruttosio 1,6-bifosfato. Struttura da RCSB PDB: pdb_00004ald. Immagine elaborata con software Molstar (CC0 1.0 Universal).1
Una piccola lezione di stereochimica
La branca della chimica che studia il modo con il quale le molecole si dispongono nello spazio e interagiscono tra di loro si chiama Stereochimica. Questo termine deriva dal greco “στερεο” (stereo-) che significa spaziale, tridimensionale. Consideriamo adesso una classe di molecole molto interessanti da studiare attraverso la stereochimica, ovvero quelle asimmetriche. Proprio da questa asimmetria hanno origine alcune particolari proprietà chimico-fisiche. Introduciamo un concetto fondamentale su cui si fonda la stereochimica: la chiralità. Una molecola, o più in generale un oggetto, si dice chirale se non è sovrapponibile alla sua immagine speculare. Per familiarizzare con questo concetto possiamo usare come esempio le nostre mani. Queste sono, infatti, due oggetti chirali. Questo termine deriva proprio dal greco “χείρ, khéir”, ovvero mano. Se immaginate di mettere uno specchio tra i vostri pollici vi renderete conto che la mano destra è l’immagine speculare della sinistra e viceversa. Se adesso provate a sovrapporle, l’una sull’altra, vi renderete conto che non è possibile farlo. Quindi, per questo motivo, le mani sono degli oggetti chirali. Invece, quando un oggetto possiede assi di simmetria è detto achirale, cioè privo di chiralità. Un altro termine che viene spesso utilizzato in stereochimica è enantiomeri. Possiamo vedere questo termine come una specie di grado di parentela tra due molecole, che sono perfettamente identiche ma sono l’una l’immagine speculare dell’altra. Prendiamo come esempio i due enantiomeri della molecola di bromocloroiodometano (Figura 2 - A). Qualsiasi sia il modo in cui vengono ruotate le due molecole non saranno mai sovrapponibili (Figura 2 – B, C). Due enantiomeri hanno le stesse proprietà fisiche: temperatura di fusione, densità ecc.; ma differiscono per altre proprietà chimico-fisiche che dipendono dal modo con cui si dispongono nello spazio. Per distinguere i due enantiomeri si usano dei simboli, detti stereo-descrittori, che si inseriscono prima del nome della molecola. I più comunemente utilizzati sono R e S, ( + ) e ( - ) oppure D e L, questi ultimi sono molto usati per le molecole naturali. Un esempio: D-carvone, L-carvone.2
Figura 2 - Enantiomeri di bromocloroidometano. Immagini speculari non sovrapponibili. Modello 3D da Michael Aristovo (CC BY-SA 4.0).3
La chiralità e la vita
Adesso che abbiamo imparato qualche cosa in più sulla stereochimica possiamo addentrarci nelle più bizzarre manifestazioni della chiralità. Come detto prima, le proteine sono un esempio di come la chiralità venga sfruttata attivamente dal nostro corpo. Per cercare di capire meglio come la stereochimica sia cruciale in questo tipo di meccanismi possiamo considerare una analogia tra una proteina e un oggetto del mondo macroscopico di uso comune: gli auricolari bluetooth e la loro custodia. Come si può vedere in Figura 3, le cuffie bluetooth sono chirali e in particolare R e S sono due enantiomeri, sono una l’immagine speculare dell’altra. La cuffia R(molecola) entra perfettamente nel foro corrispondente nella custodia(proteina) ma non nell’altro, e viceversa. Come già detto in principio, le proteine sono delle molecole molto grandi e osservando più da vicino la loro struttura notiamo che sono composte da tanti piccoli mattoncini legati tra di loro a formare delle catene. I mattoncini che compongono le proteine sono chiamati amminoacidi e sono delle molecole chirali. In generale una molecola che è composta da altre molecole chirali è a sua volta chirale.4 Un aspetto interessante che riguarda gli amminoacidi in natura è che il nostro corpo produce esclusivamente quelli della serie L, quindi uno solo dei due enantiomeri. In altri esseri viventi, invece, si trovano quasi esclusivamente quelli della serie D.5 Tuttavia, la presenza di amminoacidi della serie D è stata rilevata in varie parte del corpo umano.6 La loro presenza è dovuta in parte all’assunzione attraverso la dieta e in parte alla produzione da parte del nostro organismo.7 Alcuni studi hanno evidenziato che l’aumento della concentrazione di questa serie di amminoacidi è legato all’invecchiamento e all’insorgere di malattie neurodegenerative.8,9 Gli scienziati stanno ancora cercando una risposta che spieghi per quale motivo la vita abbia scelto una serie rispetto all’altra. Una cosa è certa: la vita così come la conosciamo non potrebbe funzionare se la stereochimica di queste molecole naturali non fosse ben definita.10 C’è perfino chi afferma che questa propensione per un enantiomero rispetto all’altro abbia origine dalle particelle subatomiche, cioè quelle che compongono gli atomi. Pare infatti che l’universo abbia una certa preferenza per le particelle della serie L.11
Figura 3 - Coppia di auricolari bluetooth e custodia. Modello 3D da Polyman Studio (CC BY 4.01).12
Chirali sia fuori che dentro
Il corpo umano è chirale sia fuori che dentro. Le nostre mani sono chirali. La sagoma del nostro corpo è chirale, le nostre due metà, infatti, non sono mai davvero simmetriche. All’interno del nostro organismo, oltre alle proteine, sono presenti una miriade di altri oggetti chirali come membrane, DNA, recettori, ecc. Prendiamo come esempio i recettori olfattivi presenti nel nostro naso. Questi sono in grado di distinguere i due enantiomeri di alcune molecole chirali. (Figura 4) Per esempio, i due enantiomeri della molecola di Carvone hanno un odore ben distinguibile: L-carvone profuma di menta mentre D-carvone di semi di cumino.13
Figura 4 - Profumi caratteristici degli enantiomeri di carvone.
I principi attivi contenuti nei farmaci molto spesso sono molecole organiche chirali e la loro disposizione nello spazio determina proprietà come l’attività farmacologica, la tossicità, ecc. In alcuni casi i farmaci vengono venduti in una miscela dei due enantiomeri in pari quantità, questa è detta miscela racema. L’attività farmacologia dei due enantiomeri (R e S) può essere molto diversa. Consideriamo una serie di casi:
1) Un enantiomero è meno attivo dell’altro: questo è l’esempio dell’ibuprofene, un tipico farmaco antinfiammatorio. Nella bustina è presente una miscela racema ma l’enantiomero S risulta avere una attività farmacologica maggiore rispetto a R.14
2) I due enantiomeri svolgono attività farmacologiche differenti: il caso del propossifene, D-propossifene è un antidolorifico mentre L-propossifene è un antitussivo.14
3) Un enantiomero svolge attività farmacologica mentre l’altro è nocivo: questo è il caso della talidomide, un farmaco somministrato alle donne incinta come sedativo e antinausea negli anni ’50. Anche in questo caso il farmaco veniva somministrato come miscela racema, l’enantiomero R svolge la funzione terapeutica mentre l’enantiomero S provoca gravi problemi nello sviluppo dei feti.15,16
Il controllo stereochimico nella sintesi dei farmaci, cioè la capacità di produrre solo uno degli enantiomeri, è sicuramente un aspetto cruciale visti gli effetti descritti sopra. Purtroppo, ottenere un solo enantiomero da una reazione risulta spesso molto complicato; infatti, molte di queste portano a prodotti in miscela racema. Tuttavia, negli ultimi anni sono state sviluppate molte reazioni che portano a prodotti enantiopuri. Questo è possibile grazie a processi di catalisi asimmetrica, valsi due premi Nobel: 2001K. Barry Sharpless, William S. Knowles e Ryoji Noyori17; 2021Benjamin List e David W.C. MacMillan18. Nella catalisi asimmetrica si usano dei catalizzatori chirali che, grazie alle interazioni con le altre molecole presenti nell’ambiente di reazione, favoriscono la sintesi di uno solo dei due enantiomeri. Alle reazioni di catalisi asimmetrica spesso si accoppiano altre tecniche che consentono la separazione degli enantiomeri, per esempio quelle di cromatografia chirale.19 In queste tecniche si fa passare la miscela di enantiomeri attraverso una colonna cromatografica che contiene un materiale chirale, detto fase stazionaria. La diversa affinità degli enantiomeri per la fase stazionaria fa sì che uno dei due venga trattenuto maggiormente dalla colonna arrivando alla fine del percorso in un tempo maggiore, permettendo quindi la separazione.
Studio della stereochimica delle molecole
La comprensione della stereochimica riveste un ruolo fondamentale nella scienza. L’importanza biologica della chiralità è evidente anche dai pochi esempi riportati. Ma come si studia? Quali strumenti ha a disposizione la chimica? Alcune delle tecniche maggiormente impiegate per lo studio di molecole chirali sono le spettroscopie chirottiche. Le spettroscopie, in generale, sono delle tecniche che studiano l’interazione tra la luce e la materia. Le loro varianti chirottiche funzionano allo stesso modo ma fanno uso di luce chirale. Grazie a dei particolari dispositivi, infatti, è possibile trasformare la luce “normale” (non polarizzata) in luce chirale (circolarmente polarizzata). La luce prodotta da una normale lampadina non è polarizzata perché il campo elettrico oscilla in tutte le direzioni. Nella luce circolarmente polarizzata invece il campo elettrico si propaga nello spazio descrivendo una spirale. In funzione del senso di avvitamento di questa spirale si ha a che fare con luce circolarmente polarizzata destra o sinistra. Le due spirali sono immagini speculari non sovrapponibili, quindi la luce circolarmente polarizzata può essere definita chirale.
Figura 5 - Propagazione del campo elettrico nelle due componenti destra e sinistra della luce circolarmente polarizzata a formare delle spirali. (Public domain CC0)
Come detto in precedenza due oggetti chirali interagiscono tra di loro in modo differente a seconda della disposizione nello spazio. Ne consegue che gli enantiomeri di una molecola chirale interagiscono in maniera differente con le due componenti della luce circolarmente polarizzata. Ad esempio, un enantiomero assorbe maggiormente la componente destra mentre l’altro la componente sinistra. Questo fenomeno è chiamato dicroismo circolare. Le spettroscopie chirottiche sfruttano questo fenomeno e misurano la differenza di assorbimento. Alla fine, si ottengono dei grafici dove è possibile osservare questa differenza. Il segnale associato ai due enantiomeri, infatti, è identico ma di segno opposto; quindi, i due sono facilmente distinguibili perché appaiono come segnali speculari (Figura 6 - in alto).20 Le normali spettroscopie, invece, non riescono a distinguere i due enantiomeri; infatti, i segnali sono identici (Figura 6 - in basso).
Figura 6 - Spettro CD (in alto) e spettro di assorbimento (in basso) di due enantiomeri di un composto di coordinazione di cobalto.
Conclusioni
In questo viaggio nel microscopico mondo delle molecole, abbiamo osservato alcune tra le più bizzarre manifestazioni della chiralità. La chiralità e la stereochimica giocano un ruolo fondamentale in molti campi della scienza: chimica, biologia, medicina, scienze dei materiali. La disposizione spaziale delle molecole può determinare proprietà fisiche, chimiche e biologiche completamente diverse, influenzando la reattività, il profumo delle molecole e persino l'efficacia dei farmaci. La comprensione della chiralità non è solo una questione teorica, ma ha implicazioni pratiche cruciali, dalla sintesi di nuove molecole alla progettazione di farmaci più sicuri e selettivi.
Ringraziamenti
Ringrazio il prof. Gennaro Pescitelli per il supporto nella revisione di questo articolo.
Riferimenti
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