Articolo di Ginevra Bigongiari e Samuele Carrara
La sintesi della curcumina, sostanza dalla crescente importanza biologica, è stata qui presa come esempio per analizzare come la sintesi organica si sia evoluta nel corso degli anni, al fine di minimizzare i costi e massimizzare l’efficienza. In particolare, sono stati ripercorsi alcuni tra i principali metodi di preparazione di questa molecola: dalla prima storica sintesi proposta da Lampe el 1913 fino alle più recenti procedure che coinvolgono l’utilizzo di catalizzatori e di gruppi protettori.
Introduzione
La sintesi organica permette la “costruzione” di molecole organiche di struttura più o meno complessa attraverso una sequenza di reazioni chimiche. Ogni passaggio di una sintesi deve essere opportunamente ottimizzato: è necessario scegliere accuratamente non solo i reagenti di partenza, ma anche gli altri reattivi (ad esempio i catalizzatori), i solventi e le condizioni sperimentali (quali temperatura, pressione, etc.), al fine di ottenere le migliori condizioni operative in termini di efficienza, praticità e sostenibilità (economica e ambientale).
Nella progettazione della sintesi di una molecola organica complessa si rende spesso necessario ricorrere ad un’analisi retrosintetica, che si basa sulla frammentazione della molecola target in strutture progressivamente sempre più semplici, fino ad arrivare a molecole con un basso numero di atomi di carbonio e/o con pochi gruppi funzionali. Attraverso la scissione di legami chimici, l'analisi retrosintetica permette quindi di ricostruire a ritroso i singoli passaggi che costituiranno il processo di sintesi.
A dimostrazione di come, nel corso degli anni, la sintesi organica si sia evoluta verso metodologie che tenessero sempre più conto degli aspetti sopra citati, qui di seguito tratteremo a titolo di esempio il caso della curcumina (1). Si tratta di un composto organico di origine naturale, tipicamente estratto dal rizoma della Curcuma longa; isolata per la prima volta nel 1815 da Vogel e Pellettier, la sua struttura chimica è stata tuttavia determinata solo nel 1910 (Figura 1). Sebbene per lungo tempo sia stata importante nella medicina tradizionale indiana, negli ultimi anni la curcumina ha conosciuto grande interesse per via delle sue proprietà antiossidanti, antinfiammatorie e antitumorali, oltre ad essere impiegata come colorante alimentare (di colore giallo, simile allo zafferano). Negli ultimi 100 anni sono state descritte varie procedure di preparazione della curcumina: ripercorreremo dal punto di vista cronologico quelle più importanti, mostrando come siano diventate sempre più efficienti, convenienti e sostenibili.
Figura 1. Struttura chimica della curcumina.
1913: Sintesi di Lampe
La prima storica sintesi della curcumina (e di alcuni suoi derivati) è stata proposta nel 1913 da Milobetzca e Lampe.1 Si tratta di una sintesi multi-step, articolata in 3 passaggi (Schema 1): innanzitutto, 2 equivalenti di cinnamoil cloruro (2) (o un suo analogo) vengono fatti reagire con malonato di etile (3) in ambiente basico; il prodotto ottenuto (4) viene poi saponificato ed acidificato a dare il corrispondente diacido (5); infine, tale diacido viene sottoposto a decarbossilazione promossa da riscaldamento, che porta alla formazione del prodotto finale (6).
Schema 1. Sintesi del dicinnamoilmetano (6) proposta da Milobetzca e Lampe
La suddetta procedura è stata inizialmente sviluppata sul cinnamoil cloruro (2) come reagente iniziale, portando così alla formazione di dicinnamoilmetano (6), un composto dotato di proprietà chimico-fisiche del tutto analoghe a quelle della curcumina (per esempio, entrambi i composti presentano la stessa reattività nei confronti di cloruro di ferro e acido solforico). Tuttavia, utilizzando come reagente iniziale il ferulato cloruro (derivato dell’acido ferulico, che a sua volta può essere facilmente estratto da numerose piante), la procedura di sintesi porta alla formazione di curcumina (1) come prodotto finale.
Sfortunatamente, questa sintesi non è esente da problemi. Infatti, il prodotto del primo passaggio può portare alla formazione di un derivato ciclopentadienilico come sottoprodotto, a causa della possibile eliminazione di uno dei due residui esterei ad EtOH e CO2, con conseguente abbattimento della resa del prodotto finale desiderato.
Per ovviare al problema, una possibile alternativa potrebbe essere la preparazione di cinnamoil acetone attraverso la sintesi acetoacetica, a partire da acetoacetato di etile ed un primo equivalente di cinnamoil cloruro. Il cinnamoil acetone potrebbe poi reagire con un secondo equivalente di cinnamoil cloruro, a dare un intermedio che può quindi subire una retro-Claisen e liberare acido acetico, dando come prodotto finale il dicinnamoilmetano. Tuttavia, tale strategia alternativa non è stata provata sul ferulato cloruro.
Questo processo risale agli inizi del XX secolo: si tratta di un periodo storico in cui esisteva una conoscenza ancora molto limitata su molti aspetti che la moderna chimica organica, soprattutto sintetica, riesce oggi a padroneggiare. È per questo motivo che, ad esempio, la sintesi proposta da Lampe prevedeva diversi step e non teneva conto dei problemi legati alla formazione di diversi sottoprodotti. La bassa resa del prodotto finale è una delle conseguenze di questi aspetti.
Anni Trenta-Sessanta: Sintesi di Pavolini e contributo di Pabon
Una nuova sintesi della curcumina è stata proposta nel 1937 da Pavolini.2 La principale differenza rispetto alla precedente procedura di Lampe è che in questo caso il prodotto desiderato è stato ottenuto in un solo step: scaldando a fiamma libera per 30 minuti vanillina (7), acetilacetone (8) e B2O3 (9) (in rapporto molare 2:1:2) ha luogo una condensazione di Claisen-Schmidt che porta alla formazione della curcumina (1) con una resa del 10% (Schema 2).
Schema 2. Sintesi della curcumina (1) mediante condensazione di Claisen-Schmidt della vanillina (7) con acetilacetone (8), riportata nel 1937 da Pavolini
È interessante notare che il B2O3 (9) è stato qui impiegato come gruppo protettore dell’enolo dell’acetilacetone (8), per evitare che avvenga una condensazione di Knoevenagel indesiderata sul carbonio metilenico: in questo modo, la condensazione di Claisen-Schmidt può avvenire correttamente sul gruppo metilico terminale (Schema 3).
Schema 3. Sintesi della curcumina (1) di Pavolini: impiego del B2O3 (9) come gruppo protettore dell’enolo dell’acetilacetone (8).
Tale procedura di sintesi è stata ripetuta nel 1964 da Pabon,3 riscontrando tuttavia una resa nettamente più bassa di quella riportata nel 1937 da Pavolini (1,5% anziché 10%). Tale risultato potrebbe essere spiegato dalla temperatura di reazione eccessivamente elevata, dovuto all’impiego di fiamme libere. Pertanto, Pabon ha modificato una serie di parametri, che gli hanno permesso di arrivare ad ottenere una resa di curcumina dell’80%.
Innanzitutto, nel suo studio ha notato che la resa del prodotto aumentava in presenza di basi (quali piperidina o esteri basici) come catalizzatori, che permettono di abbassare l’energia di attivazione della reazione e di lavorare a temperature più basse. In assenza di catalisi basica, sarebbe necessario operare a temperature significativamente più alte; tuttavia, essendo questa una reazione esotermica, un aumento di temperatura implica lo spostamento dell’equilibrio verso i reagenti, e quindi ad una diminuzione della resa.
È stato poi visto che la resa di curcumina aumenta anche in presenza di un trialchilborato, il quale agisce come scavenger di acqua, che si forma come co-prodotto della condensazione tra vanillina (7) e acetilacetone (8), spostando così ulteriormente l’equilibro di reazione verso i prodotti.
Analogamente a quanto già descritto in precedenza da Pavolini, in questo lavoro Pabon illustra attraverso alcune evidenze sperimentali il ruolo-chiave giocato dal B2O3: è stato dimostrato che la specie reattiva che prende effettivamente parte alla reazione di condensazione è il complesso tra acetilacetone ed anidride borica già mostrato in Schema 3.
Dopo un’attenta ottimizzazione delle condizioni sperimentali, la massima resa di curcumina (80%) è stata ottenuta impiegando l’N-butilammina come catalizzatore basico ed il triisopropilborato (1,5-2 equivalenti) come scavenger di acqua, in acetato di etile come solvente, ad una temperatura di 85-110 °C.
L’approccio usato da Pavolini e soprattutto da Pabon mostra i progressi della chimica organica sintetica già raggiunti nella seconda metà del XX secolo: le maggiori conoscenze sulla reattività dei composti organici hanno permesso da una parte di sviluppare una procedura di sintesi a singolo step, dall’altra di lavorare sull’ottimizzazione delle condizioni di reazione al fine di ottenere un processo più veloce, pulito ed efficiente.
Gli inizi del XXI secolo: Uso di BF3·Et2O come gruppo protettore
In un lavoro del 20114 Venkata Rao e Shudheer hanno ripreso la sintesi di Pabon, studiando tuttavia una strategia alternativa per la protezione del gruppo enolico dell’acetilacetone (8). Al posto del B2O3, in questo caso è stato impiegato il borotrifloruro eterato (BF3·Et2O): trattando tale composto con acetilacetone (8) in CHCl3 come solvente porta alla formazione del corrispondente difluoroboronato (11) che può essere poi impiegato direttamente “one pot” nella condensazione con la vanillina (7) per dare il difluoroboronato della curcumina (12). Tale prodotto viene infine deprotetto in una soluzione acquosa di metanolo, portando il pH fino a 5,8 con NaOH e scaldando sotto vigorosa agitazione (Schema 4).
Questo metodo di preparazione della curcumina evidenzia uno dei principali progressi della moderna chimica organica sintetica: l’uso di gruppi protettori. Tali sistemi permettono infatti di sfruttare al meglio la polifunzionalità di una molecola, attraverso la formazione di un legame stabile con il gruppo funzionale da proteggere, l’inerzia chimica nell’ambiente di reazione e la facilità di rimozione dello stesso in opportune condizioni sperimentali. Un’altra importante caratteristica dei gruppi protettori è la loro ortogonalità: devono essere infatti installabili e rimovibili selettivamente uno rispetto all'altro.
Schema 4. Sintesi della curcumina (1) riportata nel 2011 da Venkata Rao e Shudheer: uso di BF3·Et2O come gruppo protettore del gruppo enolico dell’acetilacetone (11)
2016: Uso di catalizzatori basici supportati
Molto recentemente,5 Gao e collaboratori hanno introdotto un ulteriore, importante miglioramento al processo di sintesi della curcumina sviluppato da Pabon: l’impiego di un catalizzatore supportato. Infatti, l’utilizzo di un catalizzatore basico in soluzione (N-butilammina nella procedura ottimizzata da Pabon) presentava diversi svantaggi, come il lungo tempo di reazione e i costi operativi legati al recupero del prodotto e dello stesso catalizzatore.
Schema 5. Sintesi della curcumina (1) riportata nel 2016 da Gao e collaboratori: utilizzo di KF/Al2O3 come catalizzatore supportato.
In questo studio viene invece usato un catalizzatore solido: fluoruro di potassio supportato su allumina (KF/Al2O3). In questo caso è lo ione F- a fungere da base, in grado di deprotonare il gruppo metilico terminale dell’acetilacetone (8), protetto sotto forma di complesso con il boro del B2O3. Avvenuta poi la condensazione dell’enolato protetto 5 con la vanillina (7), il prodotto finale (la curcumina) viene infine ottenuto per decomposizione del complesso di boro (13) con acidi diluiti (Schema 5).
L’impiego di catalizzatori supportati in reazioni chimiche rappresenta uno degli sviluppi più recenti della sintesi organica. Il principale vantaggio della catalisi eterogenea, così come accade nella sintesi proposta da Gao et al.5, consiste nella facilità di recupero sia del prodotto finale, che resta disciolto nella miscela di reazione, sia dello stesso catalizzatore, che invece rimane ancorato al supporto solido. Questo permette di ridurre in modo significativo i costi operativi del processo, ed allo stesso tempo eventuali problemi di impatto ambientale, legati alla purificazione del prodotto e allo smaltimento di co-prodotti indesiderati.
Conclusioni
In questo articolo sono state ripercorse dal punto di vista cronologico alcuni dei principali metodi di sintesi della curcumina: dalla prima storica sintesi di Lampe del 1913, caratterizzata da numerosi step e problemi legati alla formazione di sottoprodotti, alle sintesi di Pavolini e di Pavon degli anni Cinquanta-Sessanta, che invece prevedevano un unico passaggio, fino alle più recenti sintesi degli ultimi anni, basate sull’uso di gruppi protettori o di catalizzatori supportati. Questo excursus storico ha evidenziato come la sintesi organica si sia evoluta nel tempo in termini di reattività, efficienza e sostenibilità, minimizzando i costi e massimizzando le rese dei prodotti.
Riferimenti
(1) Lampe, V.; Milobedzka, J. Studien Über Curcumin. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft 1913, 46, 2235–2240. https://doi.org/https://doi.org/10.1002/cber.191304602149
(2) Pavolini, T. Nuova Sintesi Della Curcumina. Riv. Ital. Essenze, Profumi, Piante Officinali 1937, 19, 167–168.
(3) Pabon, H. J. J. A Synthesis of curcumin and related compounds. Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, 1964, 83, 379-386. https://doi.org/10.1002/recl.19640830407
(4) Rao, E. V.; Sudheer, P. Revisiting Curcumin Chemistry Part I: A New Strategy for the Synthesis of Curcuminoids Rao and Sudheer: New Strategy for Synthesis of Curcuminoids. Indian J Pharm Sci, 2011, 73, 262-270. DOI: 10.4103/0250-474X.93508
(5) Gao, L.; Chen, J.; Zheng, J.; Zhang, H. Synthesis of Curcumin Catalyzed by KF/Al2O3. Pigment and Resin Technology. Emerald Group Publishing Ltd. 2016, pp 225–233. https://doi.org/10.1108/PRT-01-2015-0002
